En este blog sobre redefiniciones de la evaluación preclínica de fármacos (Preclinical safety pharmacology in a new era; Drug Discovery Today Volume 27, # 1 Jan. 2022) discutimos las pruebas de la batería central (CB) que las compañías farmacéuticas utilizaron en los últimos 20 años para obtener la autorización para el uso en humanos (Baldrick, P. J of Pharma. & Toxicological Methods 109 (2021) 107055 ).
Se revisa la CB para evaluar posibles estudios innecesarios y cumplir con la (perspectiva de Reemplazo, Reducción y Refinamiento de las 3R) sobre los recursos de la CB. Hasta ahora, la CB tiene la intención de determinar de manera proactiva los efectos cardiovasculares (CV), del sistema nervioso central (SNC) y respiratorios de los medicamentos estudiados para evitar problemas de seguridad.
El autor revisa 105 desarrollos de moléculas pequeñas que apoyaron los estudios de fase I en la última década.
Resumen de observaciones sobre las pruebas funcionales de CV:
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Resumen de observaciones sobre las pruebas funcionales del SNC:
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Resumen de observaciones sobre la evaluación funcional respiratoria:
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Reevaluando CB – Pruebas funcionales CV
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- Esto sugiere que el ensayo hERG es la «única herramienta para predecir arritmias clínicas».
- Para complementar estos estudios, el ensayo integral proarrítmico in vitro (paradigma CiPA ) sugiere el uso de reconstrucciones In silico con cardiomiocitos ventriculares (VC) para identificar efectos y verificarlos en células madre humanas derivadas de VC para posibles efectos electrofisiológicos.
En general, existe una alta confianza en la ausencia de cambios funcionales y sin patología CV, pero hay una confianza baja en el valor de predicción de cambios y patología CV.
Debido a que los hallazgos no clínicos negativos dobles se subestiman en la estrategia clínica, un grupo de trabajo de ICH preparó una guía para las evaluaciones no clínicas de los efectos de los intervalos QT/QTc y los potenciales proarrítmicos. El formato final del documento es ICH E14S7B, agosto de 2022.
Reevaluación de CB – Pruebas funcionales del SNC
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- Los EA FOB fueron leves, pero no afectaron la decisión de continuar o no continuar para la fase clínica.
- El autor revisó el enfoque para las necesidades de pruebas del SNC y sugiere ajustar la CB en función de si el fármaco penetra en el SNC.
- Este enfoque para las pruebas FOB podría reducir las necesidades de los animales hasta 24 ratas/estudio.
Reevaluación de CB – Pruebas funcionales respiratorias
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- Las necesidades de los animales basadas en esta pequeña concordancia podrían representar 30 ratas menos por estudio.
- Aunque se sugiere reducir los estudios de pletismografía, ejecutarlos puede ser útil si la farmacología de los medicamentos estudiados lo sugiere.
Conclusiones
Después de revisar 105 folletos científicos sobre el desarrollo de moléculas pequeñas, el autor hizo evidentes limitaciones relevantes para predecir EA en la fase clínica: el 21 % de las evaluaciones del SNC de roedores y el 28 % de los datos de pletismografía, fallaron en alertar sobre la continuación a FIH.
El aumento de dosis de fase I incluye una seguridad/tolerabilidad/PK antes de pasar a la siguiente dosis. La farmacología del medicamento podría determinar las decisiones caso por caso.
Baja IC50 en el ensayo hERG tenía poca correlación con los datos en animales. La sugerencia de avanzar es incluir la evaluación de múltiples canales, también llamada paradigma CiPA .
Los desafíos clave en las evaluaciones preclínicas se describieron (Avila et al, 2020) como:
- Mejorar la identificación de riesgos proarrítmicos evitando descartar fármacos potencialmente útiles.
- Hacer que las pantallas de CB CNS sean medidas más cuantitativas y objetivas.
- Estandarizar protocolos CB/enfoques estadísticos para permitir comparaciones.
- Mejorar la función cognitiva superior y las pruebas de especificidad sensorial.
- Reemplazar las pruebas con observaciones clínicas detalladas y mediciones apropiadas en no roedores.
Las pruebas del SNC y respiratorias con roedores tienen un uso limitado y su reevaluación contribuiría a la perspectiva de las 3R.
En resumen, debemos revisar la CB para buscar pruebas mejores y más predecibles para obtener objetivos comunes tanto de los desarrolladores como de las agencias reguladoras.