Una colección precisa de artículos de revistas de 2020 y 2021 sobre farmacología de seguridad preclínica reunió artículos relevantes revisados por pares centrados en los desafíos que están redefiniendo los hitos preclínicos y toxicológicos en la evaluación de fármacos (Farmacología de seguridad preclínica en una nueva era; Drug Discovery Today Volumen 27, 1 enero de 2022)
En este blog, discutiremos nuevos modelos avanzados para evaluar candidatos a inmunoterapia (Breous- Nystrom et al. Current Opinion in Toxicology 2020, 23-24:39–45).
El campo de la inmunoterapia ha dado lugar a importantes descubrimientos terapéuticos. Sin embargo, han develado la poca relevancia de los modelos animales utilizados. A pesar de que estas entidades se han sometido a todas las evaluaciones preclínicas de seguridad esperadas, hasta el 90 % de los candidatos habían fracasado debido a una baja eficacia o a una toxicidad inmanejable.
Debido a que los modelos animales más utilizados se han vuelto irrelevantes e incluso engañosos en esos casos, existe una necesidad urgente de nuevos modelos que puedan predecir mejor las reacciones que se esperan en el entorno clínico.
En la búsqueda de alternativas, los nuevos sistemas micro fisiológicos humanizados y los modelos in silico han hecho posible, desarrollos centrados en humanos/pacientes y libres de animales.
En entornos de primates no humanos (NHP), la baja previsibilidad puede explicarse debido a la presentación de la enfermedad, efectos agudos y crónicos que no se muestran en estudios que duran convencionalmente 4 semanas. También se ha discernido que algunos candidatos objetivos son diferentes según la especie. Por ejemplo, en humanos el antígeno CD16 reconoce IGg1 y 3 de sus objetivos (FcYRc) mientras que en NHP los objetivos son IGg1 y 2 de estos receptores. También fue una sorpresa descubrir que NHP no expresa el objetivo en granulocitos (como lo hace en humanos). Estos factores junto con la generación de anticuerpos contra el candidato humanizado tienden a descartar al NHP como modelo predecible.
Los cultivos de células 2D se han utilizado ampliamente para medir la citotoxicidad. Sin embargo, alguna evidencia ha alertado que este modelo podría no medir algunos problemas de seguridad. Los modelos 3D se han utilizado en paralelo para evaluar la credibilidad de los datos 2D. Como buen ejemplo de esta discrepancia, cuando se expusieron modelos 3D de cardiomiocitos latiendo a un agente de terapia celular (MAGE A3), se hizo evidente una importante característica de citotoxicidad.
Los autores piden más investigación sobre diferentes tipos de células y modelos in vitro que podrían representar patrones de expresión in vivo.
Los avances recientes en la tecnología de cultivo celular, la biología de células madre, los biomateriales y la microfluídica han permitido la creación de modelos in vitro, complejos y reproducibles que imitan la fisiología, con una mejor previsibilidad de los eventos adversos de los productos biológicos. Estos modelos se dividen en términos generales en:
- Organoides humanos: colección de tipos de células específicas de órganos a partir de células madre o progenitores de órganos. Se autoorganizan a través de la clasificación de células. Se han desarrollado muchos organoides a partir de diferentes órganos.
- Sistemas microfisiológicos humanos (MPS): ofrecidos como órgano (hígado o pulmón) en un chip que recrea la fisiología de los órganos preparados.
Estos sistemas emulan mejor la biología de los tejidos y órganos humanos cuando utilizan células humanas.
Si bien se fomenta el uso de estos nuevos modelos, un desafío importante es generar confianza en los usuarios: reguladores, médicos, toxicólogos e incluso investigadores.
Para acordar los requisitos de las bases comunes, los autores sugieren los siguientes puntos
- Un enfoque más sistemático al seleccionar células y enfatizar esos órganos vitales clave.
- Las células inmunitarias (tanto de residentes de tejidos como de sangre periférica) deben incorporarse en los sistemas
- Se necesita una evaluación paralela de los modelos 2D y 3D para demostrar la relevancia de ambos.
- Los medicamentos ya comercializados deben usarse en paralelo como referencia para las reacciones que podrían esperarse con los agentes de inmunoterapia.
Después de revisar el tema, es posible creer que muchos candidatos podrían haberse pasado por alto en entornos anteriores más convencionales debido a su baja previsibilidad.
Los modelos derivados de seres humanos podrían complementar la información del área preclínica que necesitamos para garantizar la seguridad y la eficacia de los fármacos/agentes de inmunoterapia que deben caracterizarse antes de que estén disponibles para los pacientes.